Molecular Psychiatry：靜息態(tài)fMRI預(yù)測青少年認知能力

青春期是主要的身體、認知和社會心理的變化時期，極易出現(xiàn)不良行為模式和精神疾病，可能會導(dǎo)致整個成年期的精神和身體健康狀況惡化。其中主要危險因素之一是難以獲得較高層次的認知功能，其中包括各種不同的推理和解決問題的能力、認知能力和學(xué)習(xí)/回憶信息能力。目前普遍認為，高階認知功能依賴于任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)和默認模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）之間的復(fù)雜相互作用。而且，從兒童早期到成年早期，任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)和DMN之間的功能聯(lián)系逐漸發(fā)展，這意味著信息交換的增長和自上而下的監(jiān)管關(guān)系的成熟。這提出了一個有趣的問題：這些網(wǎng)絡(luò)之間的連接模式的差異是否預(yù)示著高階認知功能的差異。

Thompson等人的研究將高階認知功能分為三個主要領(lǐng)域：（1）一般能力（2）速度與靈活（3）學(xué)習(xí)與記憶；本文作者利用青少年大腦認知發(fā)展(ABCD)國家聯(lián)合研究(national consortium study)發(fā)布的第一批數(shù)據(jù)，在2013個滿足質(zhì)量控制和納入標準的9至10歲的青少年樣本中，計算靜息態(tài)功能連接，應(yīng)用多元預(yù)測建模方法—腦基礎(chǔ)集(BBS)模型，探究這些領(lǐng)域的神經(jīng)認知評分與青少年靜息態(tài)腦連接模式之間的聯(lián)系。

腦基礎(chǔ)集(BBS)模型基于這樣一個原理：盡管功能連接體龐大而復(fù)雜，包含成千上萬個連接，但在人們不同的連接集中存在大量冗余，這使得一小部分成分—在當前研究中使用了75個—能夠捕獲最有意義的個體間變異。最后將BBS與“留一站”交叉驗證(leave-one-site-out cross-validation)相結(jié)合，驗證了結(jié)果的可靠性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于一般能力分數(shù)，預(yù)測結(jié)果具有跨站點一致性，在15個站點中的14個，實際分數(shù)與預(yù)測分數(shù)具有統(tǒng)計學(xué)意義顯著相關(guān)；而且在折半法分析和低頭動樣本子集中進行測試時，結(jié)果具有穩(wěn)健性；還發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測被試之間的一般能力分數(shù)差異時，涉及任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)和默認模式網(wǎng)絡(luò)的連接模式有著重要作用。結(jié)果表明了靜息態(tài)連接可用來產(chǎn)生神經(jīng)認知功能的通用標記物，并強調(diào)了任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)—默認模式網(wǎng)絡(luò)互連是青春期早期個體認知功能差異的主要位點。

具體方法

ABCD聯(lián)合研究是一項多站點的縱向研究，目的是研究個人、家庭和更廣泛的社會文化因素如何影響大腦發(fā)育和健康結(jié)果。這項研究從美國21個站點招募了11875名9-10歲的兒童進行縱向評估。在每次評估中，兒童接受神經(jīng)認知、身體健康和精神健康的評估，并參與結(jié)構(gòu)和功能神經(jīng)成像。

數(shù)據(jù)獲取，FMRI預(yù)處理和功能連接

成像協(xié)議在跨站點和掃描儀間是一致的。高空間(2.4mm各向同性)和時間(TR=800 ms)分辨率的靜息態(tài)fMRI在4次獨立試次(每次5 min，共20 min)中獲得。數(shù)據(jù)進行了以下步驟：

(i)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的梯度-非線性失真和不均勻性校正；

（ii）功能數(shù)據(jù)的梯度非線性失真校正，針對頭動進行的剛性重新調(diào)整對齊以及場圖校正。其他預(yù)處理步驟用SPM12進行，包括用cat12工具箱進行配準，6mm半高寬高斯平滑以及應(yīng)用ICA-AROMA工具包進行降噪。然后進行的靜息態(tài)處理步驟，包括去線性趨勢，Compcor（component based noise correction，一種類似于回歸灰白質(zhì)信號的方法，不同的是，Compcor回歸的是tSTD比較高的腦區(qū)信號），0.1-0.01Hz的帶通濾波，對逐幀（framewise）位移超過0.5mm的時間點進行剔除（scrubbing）。接下來使用Power等人的分割方法，計算了每個ROI之間的Pearson相關(guān)系數(shù)，并進行Fisher’s Z變換。

排除\納入標準

ABCD1.1版數(shù)據(jù)集中有4521名受試者。其中，3575名受試者擁有可用的T1圖像和一次或多次通過ABCD質(zhì)量檢查標準(fsqc_qc = 1)的靜息態(tài)采集。接下來，3544名受試者通過預(yù)處理，隨后，目視檢查配準和歸一化質(zhì)量，其中197名受試者因質(zhì)量較差被排除。頭動的評估基于通過審查的幀數(shù)，幀位移閾值為0.5 mm，并且只納入至少有兩次或兩次以上4分鐘良好數(shù)據(jù)采集的受試者(n = 2757)。對于任何擁有一個以上兄弟姐妹的家庭(n = 2494)，只隨機選擇一個兄弟姐妹。最后，為了實施“留一站”交叉驗證，對通過質(zhì)量檢查的人數(shù)少于75人的站點進行剔除（由于使用PCA的方法篩選每個站點數(shù)據(jù)的75個主成分，所以得保證有75個以上被試），剩下15個站點的2206人進入BBS預(yù)測建模的PCA步驟。此外，預(yù)測分析只考慮三種神經(jīng)認知因子都具有的被試，最終BBS預(yù)測留下了15個站點的2013個受試者，本樣本的人口學(xué)特征如表S2所示。在包含更多協(xié)變量的分析中，由于在協(xié)變量中缺少額外的數(shù)據(jù)，納入分析的只有1858名受試者。

圖4. 腦基礎(chǔ)集（BBS）建模的主要步驟。BBS是一種多元預(yù)測建模方法。它利用降維和主成分分析（PCA）來構(gòu)建預(yù)測感興趣表型的基礎(chǔ)集。

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腦基礎(chǔ)集建模(BBS)：

BBS是一種經(jīng)過驗證的多元預(yù)測方法，它使用維數(shù)約簡來生成一組基礎(chǔ)成分來進行表型預(yù)測(參見圖4)。對于降維步驟，針對訓(xùn)練數(shù)據(jù)集矩陣：n個被試*p個連接，利用MATLAB中的PCA函數(shù)進行主成分分析，得到按照特征值降序排列的n-1個成分(注意p>n)。選擇前75個成分作為基礎(chǔ)集。（根據(jù)作者先前的經(jīng)驗，50-100個成分可以對廣泛的行為表型進行最優(yōu)預(yù)測，否則成分過多會產(chǎn)生過擬合而降低性能）。

接下來，在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中，將每個被試的連接矩陣投影到每個主成分上，計算出每個被試的75個成分的表達分數(shù)。然后，擬合一個線性回歸模型，以表達分數(shù)作為預(yù)測因子，以感興趣的表型作為預(yù)測結(jié)果，將擬合系數(shù)的75×1向量B保存下來，供以后使用。在測試數(shù)據(jù)集中，再次計算每個被試的75個成分表達分數(shù)。將訓(xùn)練數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)到的向量B與該測試被試成分表達分數(shù)向量進行點積，得到每個測試被試的預(yù)測表型。

‘留一站’交叉驗證：

為了評估BBS模型的預(yù)測效果，對三個神經(jīng)認知領(lǐng)域因子逐一進行‘留一站’交叉驗證：在每次交叉驗證中，15個站點之一的數(shù)據(jù)作為測試數(shù)據(jù)集，其他14個站點的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集。此外，在每次交叉驗證時，執(zhí)行以下操作：

(1)在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集上進行PCA，得到75個成分的基礎(chǔ)集。

(2)建立BBS模型，將相關(guān)的神經(jīng)認知得分作為結(jié)果變量進行預(yù)測。這些BBS模型考慮頭動作為協(xié)變量，在進行進一步分析時，會使用更廣泛的協(xié)變量，包括年齡/性別、種族/族裔、父母最高教育程度、家庭婚姻狀況和家庭收入。最后將2013個被試的神經(jīng)認知評分進行了10000次隨機置換非參置換檢驗對顯著性進行評估。

一致成分圖：

BBS模型里使用了75個連接成分對神經(jīng)認知成分得分進行預(yù)測，為了更好表示出全部模式，構(gòu)建一致成分圖。首先將BBS模型擬合到整個數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集包括15個包含的站點中的所有參與者。接著，將每個成分圖與其對應(yīng)的beta系數(shù)相乘。然后，將所有成分圖相加，得出單個圖，并用z = 2將其閾值化。結(jié)果圖顯示了每個連接與感興趣的結(jié)果變量呈正相關(guān)(紅色)或負相關(guān)(藍色)的程度。

結(jié)果：

留一站交叉驗證分析表明，靜息態(tài)功能連接模式與神經(jīng)認知相關(guān)。

應(yīng)用BBS分別對三種神經(jīng)認知成分得分的預(yù)測模型進行訓(xùn)練，并在留一站交叉驗證框架中對這些預(yù)測模型進行測試。觀察到實際和預(yù)測的神經(jīng)認知分數(shù)之間有統(tǒng)計學(xué)意義上的相關(guān)性。分別對三種神經(jīng)認知分數(shù)，平均交叉驗證每折的結(jié)果，在一般能力上觀察到較強的結(jié)果。

一般能力分數(shù)的預(yù)測模型特別顯示出很強的跨站點通用性，并且對潛在的協(xié)變量具有很強的穩(wěn)健性。

圖1顯示了基于BBS的每個神經(jīng)認知成分的每個站點的預(yù)測模型的結(jié)果。關(guān)于一般能力分數(shù)，各個站點的結(jié)果是一致的：在15個站點中，有14個站點的預(yù)測和實際得分具有統(tǒng)計學(xué)意義相關(guān)(p值均< 0.05)。對于另外兩個神經(jīng)認知評分，結(jié)果更加不一致：速度與靈活分數(shù)15個站點中只有2個有統(tǒng)計學(xué)意義相關(guān)，學(xué)習(xí)與記憶分數(shù)15個站點中有7個有統(tǒng)計學(xué)意義相關(guān)。

接下來進一步分析，以評估這三個神經(jīng)認知領(lǐng)域的預(yù)測模型的穩(wěn)健性。首先，在BBS模型中加入了一些協(xié)變量，包括年齡、性別、種族/民族、父母最高教育程度、家庭婚姻狀況和家庭收入。在留一站分析中，實際與預(yù)測的神經(jīng)認知得分之間的相關(guān)性在總體能力和學(xué)習(xí)與記憶方面仍具有統(tǒng)計學(xué)意義，但在速度與靈活方面則不具有統(tǒng)計學(xué)意義(表1，rows2)。表1

其次，進行了分半法（split-half）分析。在每一個劃分集上進行貝葉斯主成分分析(Bayesian PCA)訓(xùn)練，學(xué)習(xí)到的的因子用來預(yù)測另一個劃分集的神經(jīng)認知得分。使用這種方法時，在一個完全獨立的樣本中學(xué)習(xí)這些分數(shù)，能夠?qū)ι窠?jīng)認知分數(shù)的預(yù)測進行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分半法分析得出的神經(jīng)認知評分預(yù)測結(jié)果與留一站結(jié)果非常相似(表1，rows3和4)。

最后，檢驗結(jié)果在頭動方面的穩(wěn)健性。首先確定超低頭動的受試者子集(平均FD < 0.2)。在這個子集中，排除來自少于75名受試者的站點的受試者，留下5個站點的547名受試者。在這個子樣本中，頭動與神經(jīng)認知得分之間幾乎沒有保留的關(guān)系(頭動與三種神經(jīng)認知得分之間的相關(guān)性分別為0.006、0.009、?0.001;所有的p>0.84)。在留一站交叉驗證分析中，一般能力結(jié)果在大小上保持相似，并具有高度的統(tǒng)計顯著性，但是速度與靈活和學(xué)習(xí)與記憶不再具有統(tǒng)計顯著性(表1，rows5)。接下來，將排除被試個數(shù)降低為每個站點50名，這時分析涉及11個站點的906名受試者(頭動與三種神經(jīng)認知評分的相關(guān)性分別為- 0.05、- 0.03和-0.01;所有的p> 0.15)。在一般能力方面，留一站交叉驗證再次表明了同樣較強的結(jié)果，但是速度與靈活和學(xué)習(xí)與記憶在統(tǒng)計上仍然不顯著(表1，rows6)。

前面的分析表明，一般能力評分的結(jié)果是可以在各個站點推廣的，并且對包括人口統(tǒng)計協(xié)變量和頭動在內(nèi)的許多潛在的變量是穩(wěn)健的。相比之下，速度/靈活性和學(xué)習(xí)/記憶的相關(guān)性較小，在隨后的一次或多次穩(wěn)健性檢查中都沒有通過。

任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)與DMN各自內(nèi)部及之間的連接在預(yù)測一般能力分數(shù)方面起著重要作用。

每年圖2是一致圖，它突出了在一般能力預(yù)測模型中權(quán)重更大的連接。在此圖中，任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)和DMN之間的連接非常明顯。更準確地說，術(shù)語“任務(wù)控制- DMN交互”是指:(i)任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)中的連接；(ii)DMN中的連接；(iii)任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)節(jié)點與DMN節(jié)點之間的連接。這樣的連接約占連接組中連接總數(shù)的20%(34716個連接中有6754個)。然而，它們代表了一般能力一致圖中43%的閾上連接(圖2使用z= 2閾值)。

為了進一步評估任務(wù)控制-DMN交互中連接的重要性，刪除該交互之外的所有連接，并重新進行基于BBS的預(yù)測建模。在交叉驗證中，實際與預(yù)測的神經(jīng)認知評分之間的相關(guān)關(guān)系為：一般能力r= 0.26（置換檢驗p < 0.0001)。

圖3

此外，評估對一般能力的預(yù)測是否比使用1000個隨機選擇的6個網(wǎng)絡(luò)（不包括DMN和5個任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)）的集合更好。結(jié)果表明，使用任務(wù)控制-DMN交互的預(yù)測超過了當排除這些網(wǎng)絡(luò)時的所有1000個值。最后，進行了僅保留兩個網(wǎng)絡(luò)的一般能力得分的預(yù)測，并計算匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)以量化每個網(wǎng)絡(luò)的重要性（圖3）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DMN和額頂網(wǎng)絡(luò)成為最重要的兩個網(wǎng)絡(luò)，其他任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)（例如顯著網(wǎng)絡(luò)和背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)）也顯示出了很高的重要性。

討論

本研究主要發(fā)現(xiàn)：

（1）靜息態(tài)連接模式產(chǎn)生了可泛化的神經(jīng)認知領(lǐng)域的分數(shù)預(yù)測，并且對潛在的協(xié)變量具有很強的穩(wěn)健性。

（2）任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)和DMN之間的連接對于一般能力領(lǐng)域的個體差異特別重要。

（3）效果的大?。ㄒ话隳芰Φ梅肿儺惖拇蠹s10％，這是一個具有潛在的臨床意義的數(shù)值）和效果的穩(wěn)健性（在廣泛的人口統(tǒng)計學(xué)控制和對超低頭動子樣本的限制后，相關(guān)性幾乎沒有變化）表明，靜息狀態(tài)連接體作為神經(jīng)認知的至少某些成分的客觀測量手段具有一定的前景。

相反，對于其他兩個方面，結(jié)果無法在各個站點上推廣，也無法通過涉及人口統(tǒng)計學(xué)協(xié)變量和頭動的穩(wěn)健性測試?？赡艿脑蚴沁@兩個神經(jīng)認知域在靜息態(tài)連接體中不具有相當大的特征，或者用于本分析的BBS分類器對它們的特征或兩者的組合不敏感。在未來的研究中，可以考慮使用其他的分類器（例如，有監(jiān)督方法）、模態(tài)（例如，基于任務(wù)的方法）或者搜索策略（例如，感興趣區(qū)域的方法）。

對于一般能力神經(jīng)認知領(lǐng)域，涉及任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)和DMN的連接在解釋BBS預(yù)測模型的成功中起著不成比例的作用?？梢愿鶕?jù)自適應(yīng)任務(wù)控制的最新理論來解釋這一發(fā)現(xiàn)。這些理論提出任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)可以調(diào)節(jié)大腦分布區(qū)域的活動，以促進復(fù)雜任務(wù)期間的認知控制。此外，許多證據(jù)表明DMN是這些自上而下的自適應(yīng)控制信號的重要目標。在任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)必須與DMN合作進行協(xié)調(diào)處理的情況下（例如在復(fù)雜的問題解決和前瞻性決策過程中），需要對DMN進行調(diào)制。還需要在任務(wù)集中于外部的，對認知要求較高的任務(wù)中避免DMN的干擾，任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)對DMN的不充分調(diào)節(jié)有時會導(dǎo)致任務(wù)性能受損。